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Forschung

Für Patienten mit therapieresistenten Tumoren und Hochrisikoleukämien stellt die zelluläre Immuntherapie eine neue Therapiemöglichkeit dar. Natürliche Killer (NK)-Zellen sind wichtige Effektor-Zellen gegenüber Leukämien, Tumoren und infektiösen Erregern und stehen im Fokus der Forschungsaktivität der GMPDU. Es werden Rezeptor-Liganden-Interaktionen zwischen Krebszellen und NK-Zellen untersucht und Tumor-Immune-Escape-Mechanismen, mit der sich die Tumorzelle einem Angriff durch die NK-Zelle entzieht.

Daher ist es Ziel der Forschung neue Strategien zu entwickeln, diese hemmenden Mechanismen zu überwinden durch

  • Interaktion von NK-Zellen mit Dendritischen Zellen,
  • Manipulation von NK-Zellen mit zielgerichteten single-chain-Antikörpern (Tumor-Retargeting) sowie
  • Ko-Inkubation von NK-Zellen mit tri-spezifischen Antikörpern, um diese aktiv an die Krebszelle zu binden und die Zerstörung der Leukämie- oder Tumorzelle einzuleiten.

Außerdem wird versucht, Untergruppen von NK-Zellen zu isolieren, die eine Rolle bei der Toleranzinduktion von Stammzell- oder Organtransplantation spielen

Publikationen (Auswahl)

1. Koehl U, Beck O, Esser R, Seifried E, Klingebiel T, Schwabe D, Seidl C. Quantitative analysis of chimerism after allogeneic stem cell transplantation by PCR amplification of microsatellite markers and capillary electrophoresis with fluorescence detection: the Frankfurt experience. Leukemia 17:232-236 (2003).

2. Koehl U, Sörensen J, Esser R, Zimmermann S, Grüttner HP, Tonn T, Seidl C, Seifried E, Klingebiel T, Schwabe D. IL-2 activated NK cell immunotherapy of three children after haploidentical stem cell transplantation. Blood Cells Mol Dis 33:261-266 (2004).

3. Ott MG, Schmidt M, Schwarzwaelder K, Stein S, Siler U, Koehl U, Glimm H, Kühlcke K, Schilz A, Kunkel H, Naundorf S, Brinkmann A, Deichmann A, Fischer M, Ball C, Pilz I, Dunbar C, Du Y, Jenkins NA, Copeland NG, Lüthi U, Hassan M, Thrasher AJ, Hoelzer D, von Kalle C, Seger R, Grez M. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1. Nat Med 12:401-409 (2006).

4. Beck O, Topp MS, Koehl U, Roilides E, Simitsopoulou M, Hanisch M, Sarfati J, Latge JP, Klingebiel T, Einsele H, Lehrnbecher T. Generation of highly purified and functionally active human TH1 cells against Aspergillus fumigatus. Blood 107:2562-2569 (2006).

5. Lehrnbecher T, Koehl U, Wittekindt B, Bochennek K, Tramsen L, Klingebiel T, Chanock SJ. Alterations in Host Defense Induced By Malignancies and Antineoplastic Therapy - Implication for Immunotherapeutic Approaches. Lancet Oncology 9:269-78 (2008)

6. Koenig M, Huenecke S, Salzmann-Manrique E, Esser R, Quaritsch R, Steinhilber D, Radeke RR, Martin H, Bader P, Klingebiel T, Schwabe D, Schneider G, Lehrnbcher T, Orth A, Koehl U. Multivariate analyses of immune reconstitution in children following allogeneic stem cell transplantation: Risk-estimation based on age-matched leukocyte subpopulations. Bone Marrow Transplantation 45(4):613-21 (2010).

7. Huenecke S, Zimmermann SY, Kloess S, Esser R, Brinkmann A, Tramsen L, Erben S, Seidl C, Tonn T, Eggert A, Schramm A, Bader P, Klingebiel T, Lehrnbcher T, Passweg JR, Soerensen J, Schwabe D, Koehl U. IL-2-driven regulation of NK cell receptors with regard to the distribution of CD16+ and CD16- subpopulations and in vivo influence after haploidentical NK cell infusion. J of Immunotherapy 33 (2):200-210 (2010).

8. Stein S, Ott M, Schulze-Strasser S, Jauch A, Schmid M, Schwäble J, Glimm H, Koehl U, Kühlcke K, Schlegelberger B, Transher A, Hoelzer D, Seger R, von Kalle C, Grez M. Genomic instability and myelodysplasia with monosomy 7 caused by EVI1 activation after gene therapy for chronic Granulomatous Disease. Nature Medicine 16 (2):198-204 (2010).

9. Vogler I, Newrzela S, Hartmann S, Schneider N, Laer von D, Koehl U*, Grez M*. An improved bicistronic CD20/tCD34 vector for efficient purification and in vivo depletion of gene-modified T cells for adoptive immunotherapy. Mol Therapy 18(7):1330-1338 (2010). [* both authors contributed equally to this work].

10. Anliker B, Abel T, Kneissl S, Hlavaty J, Caputi A, Brynza J, Schneider IC, Petznek H, Kontermann R, Koehl U, Johnston IC, Keinänen K, Müller UC, Hohenadl C, Monyer H, Cichutek K, Buchholz CJ. Specific gene transfer to neurons, endothelial cells and stem cells: A flexible targeting system for lentiviral vectors. Nat Meth 7(11):929-35 (2010).

11. Kloess S, Huenecke S, Piechulek D, Esser R, Koch J, Brehm C, Soerensen J, Gardlowski T, Brinkmann A, Bader P, Passweg J, Klingebiel T, Schwabe D, Koehl U. IL-2 activated haploidentical NK cells restore NKG2D-mediated NK cell cytotoxicity in neuroblastoma patients by scavenging of plasma MICA. Eur J Immunol 40(11):3255-67 (2010).

12. Brehm C, Huenecke C, Quaiser A, Esser R, Bremm M, Kloess S, Soerensen J, Kreyenberg H, Seidl C, Becker SA, Mühl H, Klingebiel T, Bader P, Passweg JR, Schwabe D, Koehl U. IL-2 Stimulated but Not Unstimulated NK Cells Induce Selective Disappearance of Peripheral Blood Cells: Concomitant Results to a Phase I/II Study. PLoS One. 2011;6(11):e27351 (2011).

13. Esser R, Müller T, Stefes D, Kloess S, Seidel D, Gillies S, Aperlo-Iffland C, Huston J, Uherek C, Schönfeld K, Tonn T, Huebener N, Lode HN, Koehl U*,. Wels W*. NK cells engineered to express a GD2 -specific antigen receptor display built-in ADCC-like activity against tumor cells of neuroectodermal origin. J of Cellular and Molecular Medicine J Cell Mol Med. 2012 Mar;16(3):569-81. doi: 10.1111/j.1582-4934.2011.01343.x. [* both authors contributed equally to this work]

14. Stern M, Passweg RJ, Meyer-Monard S, Esser R, Tonn T, Soerensen J, Paulussen M, Gratwohl A, Klingebiel T, Bader P, Tichelli A, Schwabe D, Köhl U. Preemptive Immunotherapy with Purified Natural Killer Cells after Haploidentical Stem Cell Transplantation. A Prospective Phase II Study in 2 Centers. Bone Marrow Transplantation 48(3):433-8. doi: 10.1038/bmt.2012 (2013)

15. Borchers S, Bremm M, Lehrnbecher T, Dammann E, Pabst B, Wölk B, Esser R, Yildiz M, Eder M, Stadler M, Bader P, Martin H, Jarisch A, Schneider G, Klingebiel T, Ganser A, Weissinger EM, Koehl U. Sequential Monitoring of Anti-Cytomegalovirus (CMV) Response May Allow Prediction of CMV-reactivation Post Allogeneic Stem Cell Transplantation. PLoS One. 2012;7(12):e50248. doi: 10.1371/journal.pone.0050248 (2012).

16. Koehl U, Brehm C. Huenecke S, Zimmermann SY, Kloess S, Bremm M, Ullrich E, Soerensen J, Quaiser A, Erben S, Wunram C, Gardlowski T, Auth E, Tonn T, Seidl C, Meyer-Monard S, Stern M, Passweg J, Klingebiel T, Bader P, Schwabe D; Esser R. Clinical grade purification and expansion of NK cell products for an optimized manufacturing protocol. Frontiers Oncology Front Front Oncol. 17;3:118. doi: 10.3389/fonc.2013.00118. (2013)

17. Pearce KF, Hildebrandt M, Greinix H, Nygren J , Scheding S, Koehl U, Worel N, Apperley J, Edinger M, Hauser A, Mischak-Weissinger E, Dickinson A, Lowdell M.. The Regulation of Advanced Therapy Medicinal Products in Europe and the Role of Academia. Cytotherapy. Mar;16(3):289-97. doi: 10.1016/j.jcyt.2013.08.003 (2014).

18. Vyase M, Hallek M, Köhl U, Pogge ES, Natural ligands and antibody-based fusion proteins: harnessing the immune system against cancer. Trends in Mol Med Feb; 20(2):72-82. doi: 10.1016/j.molmed.2013.10.006 (2014).

19. Brehm C, Huenecke S, Esser R, Kloess S, Quaiser A, Betz S, Zimmermann O, Soerensen J, Passweg JR, Klingebiel T, Schwabe D, Bader P, Koehl U. Interleukin-2-stimulated natural killer cells are less susceptible to mycophenolate mofetil than non-activated NK cells: possible consequences for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2014 Aug;63(8):821-33. doi: 10.1007/s00262-014-1556-5 (2014).

20. Elze MC, Ciocarlie O, Heinze A, Kloess S, Gardlowski T, Esser R, Klingebiel T, Bader P, Huenecke S, Serban M, Koehl U*, Hutton J*. Dendritic cell reconstitution is associated with relapse-free survival and acute GVHD severity in children after allogeneic stem cell transplantation Bone Marrow Transplantation, in press (2014) [* both authors contributed equally to this work]

21. Schönfeld K, Sahm C, Zhang C, Brendel C, Grez M, Naundorf S, Kühlcke K, Odendahl M, Tonn T, Nowakowska P, Bonig H, Seifried E, Köhl U, Kloess S, Köhler S, Holtgreve-Grez H, Jauch A, Schmidt M, Klingemann H, Rieger M, Schubert R, Wels W. Selective Inhibition of Tumor Growth by Clonal NK Cells Expressing an ErbB2/HER2-Specific Chimeric Antigen Receptor. Molecular Therapy in press (2014).

22. Tischer S*, Priesner C*, Heuft HG, Goudeva L, Mende W, Barthold M, Klöß S, Arseniev L, Aleksandrova K, Maecker-Kolhoff B, Blasczyk R, Koehl U*, Eiz-Vesper B*. Rapid generation of clinical-grade antiviral T cells: Selection of suitable T-cell donors and GMP-compliant manufacturing of antiviral T cells. J Translational Medicine in press (2014). [* both authors contributed equally to this work].

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