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CBT_1 (Vollprojekt)

Entwicklung neuer zellulärer Immuninterventionsstrategien in der allogenen Stammzelltransplantation basierend auf der Isolation und Expansion von regulatorischen Spender T-Zellen

Die Übertragung von Stammzellen eines Spenders in einen Empfänger (allogene Stammzelltransplantation) stellt eine Behandlungsmöglichkeit für eine Vielzahl von schweren Erkrankungen dar. Jedoch besteht bei dieser Therapieform häufig das Risiko einer lebensbedrohlichen Komplikation in Form der sogenannten Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD). Bei dieser unzureichend kontrollierten Immunreaktion greifen die Spenderzellen (Graft) das Organ des Empfängers (Host) an. Spezialisierte Immunzellen, so genannte regulatorischen T-Zellen (Tregs), spielen bei der Stammzelltransplantation offenbar eine entscheidende Rolle. In experimentellen Modellen konnte gezeigt werden, dass Tregs die gefährliche GvHD-Erkrankung sehr effektiv verhindern können und zwar ohne andere, sehr wünschenswerte Immunantworten wie die Graft-versus-Leukämie-Reaktion zu beeinflussen.

In ersten klinischen Anwendungen konnte vor kurzem gezeigt werden, dass Treg-Zellinfusionen von Stammzellspendern die akute Verlaufsform der GvHD günstig beeinflussen können. Zudem wirken sie sich positiv auf den Wiederaufbau des Empfänger-Immunsystems (Immunrekonstitution) aus. Die Form der Treg-Zellspende war allerdings bisher auf vorhandene, genetisch geeignete Familienspender begrenzt. In unserem aktuellen IFB-Tx-Projekt streben wir die Erweiterung dieser vielversprechenden Zelltherapie auf den Fremdspenderbereich an, der etwa 80 Prozent der allogenen Stammzelltransplantationen ausmacht. Hierfür stellt die Gewinnung von Tregs aus dem eigentlichen Stammzelltransplantat eine Voraussetzung dar. In der ersten Förderperiode des IFB-Tx konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass sich Spender-Tregs aus dem Transplantat für die klinische Anwendung eignen. Nun wird die Übertragung (Translation) in die klinische Anwendung in Zusammenarbeit mit der GMPDU-Einheit des IFB-Tx verfolgt.

Darüber hinaus arbeiten wir an der Entwicklung einer Treg-zellbasierten Therapie der chronischen Verlaufsform der GvHD. Hierfür ist die Etablierung der Zellexpansion von Spender-Tregs in Zellkulturen erforderlich, um im Rahmen von wiederholten Treg-Zellinfusionen auch höhere Zellzahlen einsetzen zu können. Insgesamt ergibt sich durch das enorme therapeutische Potenzial der regulatorischen T-Zellen die Chance, das Überleben nach allogener Stammzelltransplantation zu verbessern.

 

 

Team

Prof. Dr. med. Anke Franzke (Projektleiterin)

Dr. Dr. med. Michael Stadler

Dr. rer. nat. Christina Thiesler

Dr. cand. med. Sarah Lena Richter 

Ulrike Dringenberg

Janna-Luisa Beermann 

Kooperationspartner

IFB-Tx Core Facility GMPDU

Institut für Transfusionsmedizin, MHH

Biometrie

Publikationen aus IFB-Tx I

  1. Lammers SS, Ukena SN, Velaga S, Franzke A. Characterization of granulocyte colony stimulating factor for in vitro induction of regulatory T cells for cellular immune intervention in transplant medicine. Exp Clin Transplant 2013; 11(2):169-175.
  2. Velaga S, Ukena SN, Höpting M, Ivanyi P, Borchers S, Mischak-Weissinger EM, Hamwi I, Buchholz S, Ganser A, Franzke A. Reconstitution and phenotype of Tregs in CMV reactivating patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Invest 2013; 42(1): 18-35.
  3. Ukena SN, Velaga S, Goudeva L, Ivanyi P, Olek S, Falk CS, Ganser A, Franzke A. Human regulatory T cells of G-CSF mobilized allogeneic stem cell donors qualify for clinical application. PLoS One 2012; 7(12):e51644.
  4. Ukena SN, Geffers R, Buchholz S, Stadler M, Franzke A. Biomarkers for acute and chronic graft-versus-host disease in regulatory T cells. Transpl Immunol 2012; 27(4):179-183.
  5. Ukena SN, Höpting M, Velaga S, Ivanyi P, Grosse J, Baron U, Ganser A, Franzke A. Isolation strategies of regulatory T cells for clinical trials: phenotype, function, stability, and expansion capacity. Exp Hematol 2011; 39(12):1152-1160.