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CBT_10 (Start-up)

Untersuchung des T-Zell-Rezeptor-Repertoires nach therapeutischer Spenderlymphozytengabe

Die Gabe von Spenderlymphozyten ist eine therapeutische Option für Patienten, die nach allogener Stammzelltransplantation ein Rezidiv ihrer Leukämie erleiden. Für den kurativen Effekt der Spenderlymphozyten ist in erster Linie/mitunter eine bestimmte Untergruppe der Lymphozyten verantwortlich (αβ T-Zellen). Die Wirkung dieser Immunzellen gegen die Leukämiezellen wird auch als Spender-gegen-Leukämie-Effekt bezeichnet. Inwiefern dafür Veränderungen des T-Zell-Rezeptor-Repertoires eine Rolle spielen, ist nicht geklärt.

Die Studie untersucht daher, wie sich das T-Zell-Rezeptor-Repertoire nach therapeutischer Spenderlymphozytengabe verändert. Unsere Hypothese lautet dabei, dass die Remission/Zurückdrängung der Erkrankung nach therapeutischer Spenderlymphozytengabe mit einer Expansion von T-Zell-Rezeptor Klonen einhergeht. Hierfür werden Blutproben der Patienten vor und an mehreren Zeitpunkten nach Spenderlymphozytengabe untersucht; zudem werden auch die Spenderlymphozyten selbst analysiert. Mittels Hochdursatzsequenzierung untersuchen wir dann das T-Zell-Rezeptor-Repertoire von verschiedenen T-Lymphozyten. Durch den longitudinalen Charakter der Studie sollen Veränderungen des T-Zell-Rezeptor-Repertoires im Zeitverlauf analysiert werden, wodurch eine Verknüpfung mit den klinischen Verlaufs-Parametern möglich wird. Ziel ist es, die klinische Reaktion auf die Spenderlymphozyten mit der T-Zell-Rezeptor-Repertoire Entwicklung in Bezug zu setzen, und somit allgemeingültige Veränderungsmuster zu identifizieren.

Die klinische Reaktion kann hierbei in vier Gruppen eingeteilt werden (siehe Abbildung):

  1. isolierter Spender-gegen-Leukämie-Effekt
  2. isolierte Spender-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD)
  3. Spender-gegen-Leukämie-Effekt kombiniert mit Spender-gegen-Wirt-Erkrankung
  4. kein Ansprechen/Effekt

Angelehnt an die eingangs genannte Hypothese könnte es beispielsweise der Fall sein, dass bei all den Patienten mit ausgeprägtem Spender-gegen-Leukämie-Effekt nach Spenderlymphozytengabe einige T-Zell-Rezeptoren wesentlich vermehrt zu finden sind, während bei Nicht-Ansprechen auf die Spenderlymphozytengabe ein unverändertes Repertoire vorliegt. Das Langzeitziel dieser T-Zell-Rezeptor-Repertoire Untersuchungen ist es, anhand der erhobenen Veränderungsmuster eine Vorhersage der klinischen Wirksamkeit von Spenderlymphozyten treffen zu können. Die Messung des Therapieverlaufs nach Spenderlymphozytengabe wird hierdurch ermöglicht, so dass die Ergebnisse dieses Projektes direkten Einfluss auf die Patientenversorgung haben werden.

(Projekt gefördert bis 31.12.2016) 

Team

Dr. med. Christian Schultze-Florey (Projektleiter),
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

PD Dr. Christian Könecke (Co-Projektleiter),
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Prof. Immo Prinz (Co-Projektleiter),
Institut für Immunologie

Dr. Sarina Ravens,
Institut für Immunologie

Dr. Inga Sandrock,
Institut für Immunologie

Solaiman Raha,
Institut für Immunologie

Prof. Reinhold Förster,
Institut für Immunologie

Prof. Arnold Ganser,
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Dr. Dr. Michael Stadler,
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Melanie Drenker,
Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Christoph Priesner,
Cellular Therapy Centre

Krasimira Aleksandrova,
Cellular Therapy Centre

Kooperationspartner

Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation: Stammzelltransplantations-Station und -Ambulanz

Institut für Immunologie

Cellular Therapy Centre der MHH

Biobank (HUB, Hannover unified biobank)

Deep sequencing facility (Virologie/Hämatologie, MHH) - Research Core Unit Next Generation Sequencing (RCU-NGS, MHH)

Sorter Labor

Publikationen

  1. Schleuning M, Jedlickova Z, Schmid C, Koenecke C, Hertenstein B, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Tischer J, Kolb HJ. Long term results of adjuvant donor lymphocyte transfusion in acute myeloid leukemia after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2016;51:663-7.
  2. Kashani E, Föhse L, Raha S, Sandrock I, Oberdörfer L, Koenecke C, Suerbaum S, Weiss S, Prinz I. A clonotypic Vγ4Jγ1/Vδ5Dδ2Jδ1 innate γδ T cell population restricted to the CCR6+CD27− subset. Nature Communications. 2015; 6:6477.
  3. O’Connor M-F*, Schultze-Florey CR*, Irwin MR, Arevalo JMG, Cole SW. Divergent gene expression responses to complicated grief and non-complicated grief. Brain. Behav. Immun. 2014;37:78–83. *contributed equally
  4. Lindner C, Wahl B, Föhse L, Suerbaum S, Macpherson a. J, Prinz I, Pabst O. Age, microbiota, and T cells shape diverse individual IgA repertoires in the intestine. J. Exp. Med. 2012;209(2):365–377.
  5. Föhse L, Suffner J, Suhre K, Wahl B, Lindner C, Lee C, Schmitz S, Haas JD, Lamprecht S, Koenecke C, Bleich A, Hämmerling GJ, Malissen B, Suerbaum S, Förster R, Prinz I. High TCR diversity ensures optimal function and homeostasis of Foxp3+ regulatory T cells. Eur. J. Immunol. 2011;41(11):3101–13