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CBT_4 (Vollprojekt)

Allogene HLA-passende EBV-spezifische T-Zellen für Patienten mit EBV-assoziierten Tumoren nach Transplantation

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) kann bei transplantierten Patienten zur Bildung von bösartigen Tumoren (Lymphome, Weichteiltumore) beitragen. Nach der Transplantation ist eine Behandlung nötig, die das Immunsystem des Organempfängers unterdrückt, um Abstoßungsreaktionen zu verhindern (immunsuppressive Therapie). Dadurch wird die zellvermittelte Immunantwort gegen EBV geschwächt, und somit die Tumorentstehung begünstigt. Dagegen hilft eine Behandlung mit speziellen Immunzellen, die EBV erkennen (EBV-spezifische T-Zellen). Die Wirksamkeit ist in ersten klinischen Studien belegt. Bisher werden diese Zellen durch wochenlange Stimulation und Kultur im Labor hergestellt. Neue Zellisolierungstechniken erlauben es, Immunzellen direkt aus dem Blut zu isolieren, die speziell gegen das Epstein-Barr-Virus arbeiten (EBV-spezifische T-Zellen). Damit entfallen lange und kostenintensive Kultivierungszeiträume im Labor, die außerdem auch das reibungslose Funktionieren der spezifischen Zellen negativ beeinflussen. Zudem zeigen neuere Studien, dass im Labor stimulierte T-Zellen von gesunden Spendern, die in ihren Gewebetypisierungsmerkmalen mit den Patienten komplett oder teilweise übereinstimmen (sogenannte HLA-kompatible Spender), eine wirksame Immunität gegen EBV auf den Empfänger übertragen können. Ob sich die Ergebnisse kombinieren lassen und direkt isolierte, HLA-kompatible T-Zellen zu einer effektiven Anti-Tumor-Antwort führen, ist bisher nicht bekannt.

Wir möchten in diesem Projekt folgende Hypothesen überprüfen:

  1. Die Übertragung direkt aus einem Spender isolierter (allogener) und teilweise HLA-übereinstimmender EBV-spezifischer T-Zellen (Allo-EBV-CTL) ist eine sichere und wirksame Therapie für Patienten mit wiederkehrenden (rezidivierten) oder unempfindlichen (refraktären) bösartigen Tumoren nach Organtransplantation.
  2. Effekte der Übertragung von Allo-EBV-CTL können durch quantitative und qualitative Veränderungen der EBV-spezifischen Immunantwort im Patienten nachgewiesen werden.
  3. Die Übertragung von Allo-EBV-CTL ist eine sichere und effektive Therapiemöglichkeit in der Erstbehandlung für Patienten, die eine ungenügende Antwort auf Antikörpertherapie und/oder Chemotherapie zeigen.
  4. Durch Identifizierung neuer Molekülabschnitte des EBV-Antigens auf der Virusoberfläche können gezielt und kostengünstig EBV-spezifische Immunzellen für den klinischen Einsatz hergestellt werden.

Zusammenfassend erwarten wir, durch den Einsatz EBV-spezifischer T-Zellen eine wirksame, schnell verfügbare und verträgliche Therapieform für Transplantationspatienten mit EBV-assoziierten Tumoren zu entwickeln.

 

 

Team

Institut für Transfusionsmedizin:

Dr. rer. nat. Sabine Tischer

Carola Bunse, M.Sc.

Marina Kramer, MTA

Prof. Dr. rer. nat. Britta Eiz-Vesper

 

Abteilung Pädiatrische Hämatologie und Onkologie:

Dr. med. Rebecca Schultze-Florey

Prof. Dr. med. Britta Maecker-Kolhoff

Heike Kistenmacher, Studienassistentin

Publikationen

  1. Tischer S*, Priesner C*, Heuft HG, Goudeva L, Mende W, Barthold M, Klöß S, Arseniev L, Aleksandrova K, Maecker-Kolhoff B, Blasczyk R, Köhl U, Eiz-Vesper B: Rapid generation of clinical-grade antiviral T cells: Selection of suitable T-cell donors and GMP-compliant manufacturing of antiviral T cells. J Transl Med. 2014 Dec 16;12(1):336. [Epub ahead of print]
  2. Tischer S, Dieks D, Sukdolak C, Bunse C, Figueiredo C, Immenschuh S, Borchers S, Stripecke R, Maecker-Kolhoff B, Blasczyk R, Eiz-Vesper B: Evaluation of suitable target antigens and immunoassays for high-accuracy immune monitoring of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus-specific T cells as targets of interest in immunotherapeutic approaches. J Immunol Methods 408:101-13, 2014
  3. Sukdolak C, Tischer S, Dieks D, Figueiredo C, Goudeva L, Heuft HG, Verboom M, Immenschuh S, Borchers S, Mischak-Weissinger E, Blasczyk R, Maecker-Kolhoff B, Eiz-Vesper B: CMV-, EBV- and ADV-specific T-cell immunity: Screening and monitoring of potential third-party donors to improve post-transplant outcome. Biol Blood Marr Transplant 19(10):1480-92, 2013
  4. Bunse C, Borchers S, Varanasi PR, Tischer S, Figueiredo C, Kalinke U, Koehl U, Goudeva L, Maecker-Kolhoff B, Ganser A, Blasczyk R, Weissinger EM, Eiz-Vesper B: Impaired functionality of antiviral T cells in G-CSF mobilized stem cell donors: Implications for the selection of CTL donor. PLOSone, 8(12): e77925, 2013
  5. Wilsdorf N, Eiz-Vesper B, Henke-Gendo C, Diestelhorst J, Oschlies I, Hussein K, Pape L, Baumann U, Tönshoff B, Pohl M, Höcker B, Wingen A-M, Klapper W, Kreipe H, Schulz TF, Klein C, Maecker-Kolhoff B: EBV-specific T cell immunity in pediatric solid organ graft recipients with post-transplant lymphoproliferative disease. Transplantation 95(1):247-255, 2013