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CBT_7 (Vollprojekt)

Studie zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung mittels Next Generation Sequencing bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie nach allogener Stammzelltransplantation

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems. Dabei entarten bestimmte Vorläuferzellen im Knochenmark (sogenannte Myeloblasten), die sich dann nahezu ungebremst vermehren und im Laufe der Erkrankung die Anzahl der gesunden Blutzellen zurückdrängen. Dadurch können wichtige Abläufe im Blutsystem nicht mehr stattfinden.

Patienten mit AML werden mit einer intensiven Chemotherapie behandelt. Jedoch reicht eine alleinige Chemotherapie für eine große Anzahl an Patienten zur Heilung der Erkrankung nicht aus. Gerade für Patienten mit einem hohen molekularen Risikoprofil oder für Patienten mit einem Rezidiv nach Beendigung der Chemotherapie stellt die allogene Stammzelltransplantation (HSCT) die einzige kurative Therapieoption dar. Etwa 40 Prozent der Patienten mit AML erleiden einen klinischen Rückfall nach HSCT. Der klinische Rückfall nach HSCT ist schwierig zu behandeln und die meisten Patienten sterben an ihrer Krankheit. Die Früherkennung eines drohenden (molekularen) Rückfalls eröffnet die Möglichkeit, die Behandlung zu ändern um einen klinischen Rückfall zu verhindern. Derzeit werden Chimärismusanalyse im peripheren Blut oder Knochenmark und Flow-Cytometrie genutzt, um die minimale Resterkrankung (MRD) in diesen Patienten aufzuspüren, allerdings sind Empfindlichkeit und Genauigkeit der Methoden beschränkt. Die Gegenwart von Molekularaberrationen in fast jedem AML-Patienten schafft die Voraussetzung, um sensible Sequenzierungsverfahren zu nutzen und so MRD bei diesen Patienten zu festzustellen.

Wir stellen die Hypothesen auf, dass

  1. Next Generation Sequencing (NGS) eine Technologie ist, die eine quantitative und hoch sensitive MRD-Bestimmung bei AML-Patienten nach allogener Stammzelltransplantation erlaubt
  2. diese sensitive Detektion der MRD-Last einen prognostischen Einfluss nach allogener Stammzelltransplantation ausübt.

Mit Unterstützung des IFB-Tx stellen wir derzeit unser Team zusammen. Protokolle für die Sequenzierung und Datenanalyse werden eingerichtet. Wir sammeln AML-Patienten-Proben vor und nach der Transplantation

Dieses Projekt wird die Grundlage für eine interventionelle klinische Studie sein, die prüfen soll, ob MRD Tests nach allogener Stammzelltransplantation und anschließende therapeutische Intervention bei MRD-positiven Patienten das Überleben von AML-Patienten verbessern. Die Einführung einer MRD-Detektion mit NGS als zuverlässiges Verfahren ist der erste Schritt dieses Konzepts.

Team

PD Dr. Felicitas Thol (Projektleiterin)

Prof. Dr. Michael Heuser (stv. Projektleiter)

Prof. Dr. Arnold Ganser (Hämatologie/Onkologie)

PD Dr. Christian Könecke (Hämatologie/Onkologie)

Razif Gabdoulline (Bioinformatiker, Hämatologie/Onkologie)

Dr. Robert Geffers (Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung HZI)

Prof. Martin Dugas (Universität Münster)

Prof. Dr. Thomas Illig (Biobank HUB)

PD Dr. Lothar Hambach (KMT-Ambulanz)

Elke Dammann (Hämatologie/Onkologie)

 

 

Publikationen

1. Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood 2015 Advance online publication

2. Heuser M, Meggendorfer M, Cruz MM, Fabisch J, Klesse S, Köhler L, Göhring G, Ganster C, Shirneshan K, Gutermuth A, Cerny-Reiterer S, Krönke J, Panagiota V, Haferlach C, Koenecke C, Platzbecker U, Thiede C, Schroeder T, Kobbe G, Ehrlich S, Stamer K, Döhner K, Valent P, Schlegelberger B, Kroeger N, Ganser A, Haase D, Haferlach T, Thol F. Frequency and prognostic impact of casein kinase 1A1 mutations in MDS patients with deletion of chromosome 5q. Leukemia 2015 Advance online publication

3. Thol F, Scherr M, Kirchner A, Shahswar R, Battmer K, Kade S, Chaturvedi A, Koenecke C, Stadler M, Platzbecker U, Thiede C, Schroeder T, Kobbe G, Bug G, Ottmann O, Hofmann WK, Kröger N, Fiedler W, Schlenk R, Döhner K, Döhner H, Krauter J, Eder M, Ganser A, Heuser M. Clinical and functional implications of microRNA mutations in a cohort of 935 patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Haematologica 2015 Advance online publication

4. Heuser M, Schlarmann C, Dobbernack V, Panagiota V, Wiehlmann L, Walter C, Beier F, Ziegler P, Yun H, Kade S, Kirchner A, Huang L, Koenecke C, Eder M, Brümmendorf TH, Dugas M, Ganser A, Thol F. Genetic characterization of acquired aplastic anemia by targeted sequencing. Haematologica. 2014 Sep;99(9):e165-7.

5. Yun H, Damm F, Yap D, Schwarzer A, Chaturvedi A, Jyotsana N, Lübbert M, Bullinger L, Döhner K, Geffers R, Aparicio S, Humphries RK, Ganser A, Heuser M. Impact of MLL5 expression on decitabine efficacy and DNA methylation in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2014 Sep;99(9):1456-64.

6. Thol F, Scherr M, Kirchner A, Shahswar R, Battmer K, Kade S, Chaturvedi A, Koenecke C, Stadler M, Platzbecker U, Thiede C, Schroeder T, Kobbe G, Bug G, Ottmann O, Hofmann WK, Kröger N, Fiedler W, Schlenk R, Döhner K, Döhner H, Krauter J, Eder M, Ganser A, Heuser M. Clinical and functional implications of microRNA mutations in a cohort of 935 patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Haematologica 2015 Advance online publication

7. Heuser M, Panagiota V, Koenecke C, Fehse B, Alchalby H, Badbaran A, Shahswar R, Stadler M, Eder M, Göhring G, Trummer A, Schroeder T, Kobbe G, Thiede C, Platzbecker U, Schlegelberger B, Kroeger N, Ganser A, Thol F. Low frequency of calreticulin mutations in MDS patients. Leukemia 2014 Sep;28(9):1933-4. 4.

8. Panagiota V*, Thol F*, Markus B, Fehse B, Alchalby H, Badbaran A, Lehmann U, Koenecke C, Shahswar R, Chaturvedi A, Stadler M, Eder M, Göhring G, Koenigsmann M, Kloos A, Trummer A, Schroeder T, Kobbe G, Thiede C, Platzbecker U, Schlegelberger B, Kreipe HH, Ganser A, Kröger N*, Heuser M*. Prognostic effect of calreticulin mutations in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia 2014; 28(7):1552-5. *equal contribution

9. Thol F, Bollin R, Gehlhaar M, Walter C, Dugas M, Suchanek KJ, Kirchner A, Huang L, Chaturvedi A, Wichmann M, Wiehlmann L, Shahswar R, Damm F, Göhring G, Schlegelberger B, Schlenk R, Döhner K, Döhner H, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Mutations in the cohesion complex in acute myeloid leukemia: clinical and prognostic implications. Blood. 2014;123(6):914-20.

10. Sharma A, Yun H, Jyotsana N, Chaturvedi A, Schwarzer A, Yung E, Lai CK, Kuchenbauer F, Argiropoulos B, Görlich K, Ganser A, Humphries RK, Heuser M. 7. Constitutive IRF8 expression inhibits AML by activation of repressed immune response signaling. Leukemia. 2014 May 20. doi: 10.1038/leu.2014.162

11. Maetzig T, Kuehle J, Schwarzer A, Turan S, Rothe M, Chaturvedi A, Morgan M, Ha TC, Heuser M, Hammerschmidt W, Baum C, Schambach A. All-in-One inducible lentiviral vector systems based on drug controlled FLP recombinase. Biomaterials 2014; 35(14):4345-56.

12. Reuter CW, Krauter J, Onono FO, Bunke T, Damm F, Thol F, Wagner K, Göhring G, Schlegelberger B, Heuser M, Ganser A, Morgan MA. Lack of noncanonical RAS mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Annals of Hematol. 2014; Jun;93(6):977-82.

13. Menon MB, Sawada A, Chaturvedi A, Mishra P, Schuster-Gossler K, Galla M, Schambach A, Gossler A, Förster R, Heuser M, Kotlyarov A, Kinoshita M, Gaestel M. Genetic deletion of SEPT7 reveals a cell type-specific role of septins in microtubule destabilization for the completion of cytokinesis. PLoS Genet. 2014 Aug 14;10(8):e1004558

14. Feurstein S, Rücker FG, Bullinger L, Hofmann W, Manukjan G, Göhring G, Lehmann U, Heuser M, Ganser A, Döhner K, Schlegelberger B, Steinemann D. Haploinsufficiency of ETV6 and CDKN1B in patients with acute myeloid leukemia and complex karyotype. BMC Genomics. 2014 Advance online publication.

15. Chaturvedi A, Araujo Cruz MM, Jyotsana N, Sharma A, Yun H, Görlich K, Wichmann M, Schwarzer A, Preller M, Thol F, Meyer J, Haemmerle R, Struys EA, Jansen EE, Modlich U, Li Z, Sly LM, Geffers R, Lindner R, Manstein DJ, Lehmann U, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Mutant IDH1 promotes leukemogenesis in vivo and can be specifically targeted in human AML. Blood. 2013 Oct 17;122(16):2877-87.

16. Thol F, Suchanek KJ, Koenecke C, Stadler M, Platzbecker U, Thiede C, Schroeder T, Kobbe G, Kade S, Löffeld P, Banihosseini S, Bug G, Ottmann O, Hofmann WK, Krauter J, Kröger N, Ganser A, Heuser M. SETBP1 mutation analysis in 944 patients with MDS and AML. Leukemia. 2013 Oct;27(10):2072-5.

17. Thol F, Kölking B, Hollink IH, Damm F, van den Heuvel-Eibrink MM, Michel Zwaan C, Bug G, Ottmann O, Wagner K, Morgan M, Hofmann WK, Göhring G, Schlegelberger B, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Analysis of NUP98/NSD1 translocations in adult AML and MDS patients. Leukemia. 2013 Mar;27(3):750-4

18. Thol F, Winschel C, Sonntag AK, Damm F, Wagner K, Chaturvedi A, Göhring G, Schlegelberger B, Lübbert M, Fiedler W, Kirchner H, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Prognostic significance of expression levels of stem cell regulators MSI2 and NUMB in acute myeloid leukemia. Ann Hematol. 2013 Mar;92(3):315-23

19. Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Izawa K, Oki T, Maehara A, Isobe M, Tsuchiya A, Harada Y, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T.Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation–altering ASXL1 mutations. J Clin Invest. 2013 Nov 1;123(11):4627-40.