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CBT_9 (Start-up)

Dynamik der Antigenpräsentation im zeitlichen Verlauf einer adenoviralen Infektion: Evaluierung der ADV-spezifischen T-Zellantwort auf neu identifizierte Antigene

Infektionen mit humanen Adenoviren (ADV) verursachen häufig Komplikationen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) im Kindesalter und sind mit einem hohen Grad an Morbidität und Mortalität verbunden. Obwohl einige Virostatika antivirale Aktivität gegen ADV aufweisen und die Ausbreitung des Virus zwar eindämmen, wird die permanente Eliminierung des Virus meist nur durch eine effiziente Antwort spezifischer antiviraler T-Zellen erreicht. Daher ist das Vorhandensein funktioneller spezifischer T-Zellen in ausreichender Anzahl Voraussetzung für eine erfolgreiche Kontrolle der ADV-Infektion nach Transplantation.

Der adoptive Transfer angereicherter ADV-spezifischer T-Zellen von gesunden Stammzell- oder Dritt-T-Zell-Spendern (Third Party Spender) stellt dabei eine sichere und effektive Behandlungsmöglichkeit dar. Die Zeit zwischen dem ersten Nachweis von ADV-DNA im Blut und dem Ausbruch der Krankheit beträgt in der Regel drei Wochen und ist daher ein idealer Zeitpunkt für den adoptiven Transfer ADV-spezifischer T-Zellen. Bis heute sind insgesamt 57 verschiedene humane ADV Serotypen bekannt, die in sieben Spezies (A bis G) unterteilt werden. Dabei treten die Serotypen ADV1, 2, 4, 5, 31 und 41 am häufigsten nach Transplantation auf. Das hoch konservierte Hüllprotein Hexon ist als immunodominantes Zielantigen bekannt. Bislang sind jedoch nur wenige Hexon-spezifische T-Zellepitope identifiziert, die zur Generierung klinisch anwendbarer ADV-spezifischer T-Zellen eingesetzt werden.

Ziel dieser Studie ist die Identifizierung und Evaluierung von bislang noch unbekannten immunogenen Epitopen des humanpathogenen Virus, um diese im Rahmen der Optimierung der adoptiven T-Zelltherapie einzusetzen. Von besonderem Interesse sind Epitope, die die Induktion von antiviralen T-Zellen mit hoher Spezifität und Zytotoxizität ermöglichen und gegen klinisch relevante ADV Serotypen gerichtet sind. Um einen genauen Einblick in die immunologische Relevanz neu identifizierter ADV Epitope und deren Dynamik in der Präsentation durch HLA-Klasse I Moleküle im Verlauf der Infektion zur erhalten, werden für die vorliegende Studie folgende Untersuchungsschwerpunkte festgelegt:

  1. Identifizierung neuer ADV T-Zellepitope
  2. Bestimmung des Stadiums der ADV Infektion, in dem die neu identifizierten Epitope von HLA Klasse I Molekülen auf antigenpräsentierenden Zellen stabil präsentiert werden und
  3. Charakterisierung der Stärke der T-Zellantwort gegen neu identifizierte Epitope im gesunden Spender und ADV-infizierten Patienten nach HSZT

Die Ergebnisse dieser Studie werden die Anzahl immunogener T-Zellepitope gegen ADV vergrößern und umfangreicher Erkenntnisse zur Dynamik der Antigenpräsentation im zeitlichen Ablauf der Infektion liefern. Die gewonnenen Erkenntnisse werden erheblich zur Umsetzung neuer und verbesserter immuntherapeutischer Strategien beitragen.

(Projekt gefördert bis 31.07.2016) 

Team

Dr. rer. nat. Sabine Tischer (Projektleiterin)
Institut für Transfusionsmedizin 

Prof. Dr. rer. nat. Britta Eiz-Vesper (Co-Projektleiterin)
Institut für Transfusionsmedizin 

Dörthe Rokitta (technische Assistentin)
Institut für Transfusionsmedizin 

Kooperationspartner

Prof. Dr. med. Britta Maecker-Kolhoff (Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie)

Dr. Rebecca Schultze-Florey (Abteilung für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie)

Prof. Dr. med. Albert Heim (Institut für Virologie)

Prof. Dr. med. Ulrike Köhl (IFB-Tx Core Facility GMPDU)

Publikationen

1. Freimüller C, Stemberger J, Artwohl M, Germeroth L, Witt V, Fischer G, Tischer S, Eiz-Vesper B, Knippertz I, Dörrie J, Schaft N, Lion T, Fritsch G & Geyeregger R. Selection of adenovirus-specific and Epstein-Barr virusespecific T cells with major histocompatibility class I streptamers under Good Manufacturing Practice (GMP) ecompliant conditions. Cytotherapy. 2015 Apr 9. pii: S1465-3249(15)00697-0. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.03.613.

2. Tischer S, Priesner C, Heuft, H-G, Goudeva L, Mende M, Barthold M, Kloeß S, Arseniev L, Aleksandrova K, Maecker-Kolhoff B, Blasczyk R, Koehl U and Eiz-Vesper B. Rapid generation of clinical-grade antiviral T cells: Selection of suitable T-cell donors and GMP manufacturing of antiviral T cells. J Transl Med. 2014 Dec 16;12(1):336.

3. Tischer S*, Dieks D*, Sukdolak C, Bunse C, Figueiredo C, Immenschuh S, Borchers S, Stripecke R, Maecker-Kolhoff B, Blasczyk R, and Eiz-Vesper B. Evaluation of suitable target antigens and immunoassays for high-accuracy immune monitoring of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus-specific T cells as targets of interest in immunotherapeutic approaches. J Immunol Methods. 2014 May 28. pii: S0022-1759(14)00173-2.

4. Sukdolak C, Tischer S, Dieks, Figueiredo C, Goudeva L, Heuft H-G, Verboom M, Immenschuh S, Borchers S, Mischak-Weissinger E, Blasczyk R, Maecker-Kolhoff B, Eiz-Vesper B. Frequency assessment of antiviral T cells against human cytomegalovirus, adenovirus and Epstein-Barr virus in potential third-party donors. BBMT 2013, doi: 10.1016/j.bbmt.2013.07.015.

5. Tischer S*, Kaireit T*, Figueiredo C, Maecker-Kolhoff B, Geyeregger R, Immenschuh S, Blasczyk R. and Eiz-Vesper B. Establishment of the reversible peptide-Major Histocompatibility Complex (MHC) class I Histamer technology: tool for visualization and selection of functionally active antigen-specific CD8+ T cells. Int Immunol. 2012 Sep;24(9):561-72.

6. Schultze-Florey RE, Tischer S, Schwerk N, Heim A, Eiz-Vesper B, Maecker-Kolhoff B: Monitoring of Adenovirus (ADV-) specific T cells in a boy with ADV pneumonia and disseminated disease after lung transplantation. Transpl Inf Dis, Transpl Infect Dis. 2016 Jul 6. doi: 10.1111/tid.12569.

7. Tischer S, Geyeregger R, Kwoczek J, Heim A, Figueiredo C, Blasczyk R, Maecker-Kolhoff B, Eiz-Vesper B. Discovery of immunodominant T-cell epitopes reveals penton protein as a second immunodominant target in human adenovirus infection. J Transl Med. 2016 Oct 7;14(1):286.

8. Schultze-Florey R.E, Tischer S, Kühnau W, Heim A, Eiz-Vesper B, Maecker-Kolhoff B. Persistent recipient-derived human adenovirus (HAdV) -specific T cells promote HAdV control after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2017 Jan 9. doi: 10.1038/bmt.2016.321.

9. Tischer S, Schultze-Florey RE, Blasczyk R, Maecker-Kolhoff B, Eiz-Vesper B. Third-Party T-Zellspender: Eine alternative Quelle Virus-spezifischer T-Zellen für die adoptive Immuntherapie - Third-party T-cell donors: an alternative source of virus-specific T cells for adoptive immunotherapy. Thieme-Zeitschrift Transfusionsmedizin 2016; 6: 174-181.