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CORE_3 (Vollprojekt)

Chronische Neurotoxizität von Calcineurin-Inhibitoren in Patienten nach Lebertransplantation

Bei der Regulation der körpereigenen Immunantwort hat das Enzym Calcineurin eine entscheidende Bedeutung. Nach einer Transplantation muss das Immunsystem des Patienten unterdrückt werden, damit die körpereigene Abwehr sich nicht gegen das als fremd erkannte Transplantat richtet und dieses zerstört (Immunsuppression). Die häufigsten für die Immunsuppression nach einer Transplantation eingesetzten Medikamente sind die Calcineurin-Inhibitoren (CNI) Ciclosporin und Prograf. Es ist gut bekannt, dass diese Medikamente in der Frühphase nach Transplantation häufig für das Nervensystem giftige (neurotoxische) Nebenwirkungen zeigen. Die Patienten entwickeln beispielsweise Bewusstseinsstörungen, delirante Syndrome (Verwirrtheitszustände), Krampfanfälle, Sehstörungen oder Sprachstörungen. Langzeiteffekte der Medikamente auf das zentrale Nervensystem sind bisher jedoch kaum untersucht. Neben ihrer immunsuppressiven Wirkung führen CNI zu einer verstärkten Arterienverkalkung (Atherosklerose) und zu einer Beeinträchtigung des zellulären Energiestoffwechsels.

Unsere Hypothese ist daher, dass unter CNI-Langzeittherapie in der Standarddosierung - im Gegensatz zu einer Therapie mit niedriger CNI-Dosis oder anderen Immunsuppressiva - eine Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit als Folge einer beschleunigten und verstärkten Atherosklerose-Entwicklung und/oder einer toxischen Wirkung dieser Substanzen auf das Hirngewebe eintritt. Zur Prüfung dieser Hypothese soll die geistige Leistungsfähigkeit von Patienten verglichen werden, die vor mehr als fünf Jahren eine Lebertransplantation erhalten haben. Die drei Vergleichsgruppen bestehen aus Patienten, welche mit Standarddosen der CNI behandelt werden, Patienten mit niedriger CNI-Dosis und Patienten mit CNI-freier Immunsuppression.

Bestätigt sich unsere Hypothese, soll im nächsten Schritt geklärt werden, ob die Einschränkung der geistigen Leistungsfähigkeit eher in Folge einer chronischen Durchblutungsstörung bei schwerer Atherosklerose, oder in Folge einer Beeinträchtigung des Hirnstoffwechsels oder des cerebralen Immunsystems auftritt. Dazu werden folgende Untersuchungen durchgeführt

 

  1. Messung der Hirndurchblutung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET),
  2. Messung des Ausmaßes gefäßbedingter Hirnschädigung (vaskuläre Läsionen) mittels Kernspintomographie,
  3. Messung des Energiestoffwechsels in den Hirnzellen mittels Kernspinspektroskopie
  4. Messung des cerebralen Immunsystem mittels PET unter Einsatz des Mikrogliamarkers PK11195

 

 

Team

Prof. Dr. med. Karin Weißenborn

Dr. med. Meike Dirks

Dr. med. Henning Pflugrad

Publikationen

  1. Goldbecker A, Weissenborn K, Hamidi Shahrezaei G, Afshar K, Rumke S, Barg-Hock H, Strassburg CP, Hecker H, Tryc AB. Comparison of the most favoured methods for the diagnosis of hepatic encephalopathy in liver transplantation candidates. Gut. 2013 Oct;62(10):1497-504. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303262. Epub 2013 Jan 7.
  2. Tryc AB, Goldbecker A, Berding G, Rumke S, Afshar K, Shahrezaei GH, Pflugrad H, Barg-Hock H, Strassburg CP, Hecker H, Weissenborn K. Cirrhosis-related Parkinsonism: prevalence, mechanisms and response to treatments. J Hepatol. 2013 Apr;58(4):698- 705. doi: 10.1016/j.jhep.2012.11.043. Epub 2012 Dec 5.
  3. Kugler C, Gottlieb J, Warnecke G, Schwarz A, Weissenborn K, Barg-Hock H, Bara C, Einhorn I, Haverich A, Haller H. Health-related quality of life after solid organ transplantation: a prospective, multiorgan cohort study. Transplantation. 2013 Aug 15;96(3):316-23. doi: 10.1097/TP.0b013e31829853eb IFB-Tx-Publications 2014
  4. Tryc AB, Pflugrad H, Goldbecker A, Barg-Hock H, Strassburg CP, Hecker H, Weissenborn K. New-onset cognitive dysfunction impairs the quality of life in patients after liver transplantation. Liver Transpl. 2014 Jul;20(7):807-14. doi: 10.1002/lt.23887. Epub 2014 May 26.
  5. Bernhardt M, Pflugrad H, Goldbecker A, Barg-Hock H, Knitsch W, Klempnauer J, Strassburg CP, Hecker H, Weissenborn K, Tryc AB. Central nervous system complications after liver transplantation: common but mostly transient phenomena. resubmitted after revision
  6. Pflugrad H, Bronzlik P, Raab P, Tryc AB, Goldbecker A, Barg-Hock H, Strassburg CP, Ding XQ, Lanfermann H, Weissenborn K. Cerebral white matter lesions in patients with liver cirrhosis - causative for hepatic encephalopathy or bystanders? Liver Intern 2014 Dec 26. doi: 10.1111/liv.12771. [Epub ahead of print]