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Chronic neurotoxicity of calcineurin inhibitors in patients after kidney transplantation

Calcineurininhibitoren (CNI) sind Medikamente, die Patienten nach einer Transplantation zur Immunsuppression erhalten. Die Langzeitauswirkungen der CNI auf das Herz-Kreislaufsystem und die Nierenfunktion sowie bezüglich der Entstehung von Tumorerkrankungen sind bekannt. Interessanterweise sind die Langzeitauswirkungen auf das zentrale Nervensystem bisher nur wenig untersucht, obwohl bekannt ist, dass die CNI in der Frühphase nach einer Transplantation zu neurologischen Komplikationen führen können. Die wenigen bisher vorliegenden Studien konnten zeigen, dass sich Einschränkungen der Hirnleistung, die vor einer Nierentransplantation bestanden haben, innerhalb eines Jahres nach Transplantation zunächst bessern. Fünf bis sieben Jahre nach der Nierentransplantation zeigten etwa 50 Prozent der Patienten jedoch wieder Einschränkungen u.a. der Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses, was auf eine erneute Schädigung des Gehirns nach der Nierentransplantation schließen lässt. Dies ist insbesondere deshalb von Interesse, weil ein ähnlicher Verlauf bereits bei Patienten nach einer Lebertransplantation gezeigt werden konnte.

Als mögliche Ursachen für die Abnahme der Hirnleistung kommen Einschränkungen der Blutversorgung des Gehirns, Beeinträchtigungen des Energiestoffwechsels der Gehirnzellen oder eine Veränderung des Immunsystems des Gehirns durch die CNI Therapie infrage. In diesem Pilotprojekt werden 20 Patienten, die eine Standard-Therapie mit Tacrolimus zur Immunsuppression erhalten, etwa zehn Jahre nach der Nierentransplantation untersucht. Um einen möglichen zeitlichen Verlauf der Einschränkungen der Hirnleistung abzubilden werden außerdem jeweils zehn Patienten ein Jahr und fünf Jahre nach der Nierentransplantation eingeschlossen. Die Ergebnisse der nierentransplantierten Patienten werden untereinander und mit altersangepassten gesunden Kontrollen sowie mit den bereits aus einer vorausgegangenen Studie vorliegenden Ergebnissen von Patienten zehn Jahre nach einer Lebertransplantation verglichen.

Die Patienten durchlaufen eine neurologische Untersuchung, eine psychometrische Testbatterie zur Beurteilung der Hirnleistung und eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zur Feststellung von Schäden am Hirngewebe und Messung des Hirnstoffwechsels.

Die Primärhypothese ist, dass die Hirnleistung bei den Patienten zehn Jahre nach der Nierentransplantation signifikant schlechter ist als bei den Patienten, die vor einem oder fünf Jahren eine Nierentransplantation erhalten haben, als auch bei den gesunden Kontrollpersonen und den Patienten zehn Jahre nach einer Lebertransplantation.

Die Sekundärhypothesen sind, dass die Einschränkungen der Hirnleistung bei den Patienten zehn Jahre nach der Nierentransplantation mit einem verminderten Hirnvolumen und einer größeren Anzahl von Gewebeschäden des Gehirns, einem Anstieg der Level von ADMA und SDMA, einem Anstieg der Neuropeptide, u.a. Endorphine, Cortisol, Melatonin, Neurotensin und Orexin-A im Serum sowie Veränderungen des Energiestoffwechsels des Gehirns assoziiert sind im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, Patienten ein und fünf Jahre nach Nierentransplantation sowie Patienten nach der Lebertransplantation.

Hinweise auf Langzeitschäden des Gehirns durch CNI nach einer Nierentransplantation würden einen Meilenstein bei dem Verständnis der Einschränkungen der Hirnleistung nach Transplantationen bedeuten und könnten Auswirkungen auf die zukünftige Behandlung von Patienten nach einer Nierentransplantation haben.

Team

Dr. med. Henning Pflugrad (Projektleitung), Klinik für Neurologie

 

 

Prof. Dr. med. Karin Weißenborn, Klinik für Neurologie

 

 

Kooperationspartner

Prof. Dr. Christine S. Falk, IFB-Tx Core Facility Immunmonitoring

Prof. Dr. Mario Schiffer, Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen

Prof. Dr. Dr. Xiaoqi Ding, Institut für diagnostische und interventionelle Neuroradiologie

Prof. Dr. Heinrich Lanfermann, Institut für diagnostische und interventionelle Neuroradiologie

Dr. Hannelore Barg-Hock, Klinik für Allgemein-, Transplantations- und Viszeralchirurgie

Prof. Dr. Armin Koch, Biometrie

Publikationen

  1. Cerebral white matter lesions in patients with cirrhosis - causative for hepatic encephalopathy or bystanders? Pflugrad H, Bronzlik P, Raab P, Tryc AB, Goldbecker A, Barg-Hock H, Strassburg CP, Ding XQ, Lanfermann H, Weissenborn K. Liver Int. 2015 Jul;35(7):1816-23. doi: 10.1111/liv.12771. Epub 2015 Jan 21.
  2. Central nervous system complications after liver transplantation: common but mostly transient phenomena. Bernhardt M, Pflugrad H, Goldbecker A, Barg-Hock H, Knitsch W, Klempnauer J, Strassburg CP, Hecker H, Weissenborn K, Tryc AB. Liver Transpl. 2015 Feb;21(2):224-32. doi: 10.1002/lt.24035.
  3. New-onset cognitive dysfunction impairs the quality of life in patients after liver transplantation. Tryc AB, Pflugrad H, Goldbecker A, Barg-Hock H, Strassburg CP, Hecker H, Weissenborn K. Liver Transpl. 2014 Jul;20(7):807-14. doi: 10.1002/lt.23887. Epub 2014 May 26.
  4. Cirrhosis-related Parkinsonism: prevalence, mechanisms and response to treatments. Tryc AB, Goldbecker A, Berding G, Rümke S, Afshar K, Shahrezaei GH, Pflugrad H, Barg-Hock H, Strassburg CP, Hecker H, Weissenborn K. J Hepatol. 2013 Apr;58(4):698-705. doi: 10.1016/j.jhep.2012.11.043. Epub 2012 Dec 5.