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ISI_1 (Vollprojekt)

Humorale, zelluläre und miRNA Parameter für die Früherkennung von Komplikationen nach allogener HLA-gematchter Stammzelltransplantation

Der Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekt und die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) sind die entscheidenden Faktoren für das Überleben von Leukämie-Patienten nach einer Stammzelltransplantation. Üblicherweise werden Stammzellspender so ausgesucht, dass sie möglichst gut mit den Gewebemerkmalen des Empfängers zusammenpassen (HLA-Matching). Trotzdem kommt es nach HLA-gematchter Stammzelltransplantation zu starken Immunantworten des transplantierten Immunsystems. Dies hat zwei wesentliche Auswirkungen: Einerseits bewirken diese Immunantworten im Körper des Empfängers einen positiven GvL-Effekt, der zur endgültigen Zerstörung von übrig gebliebenen Leukämiezellen führt. Andererseits erkennen die mit den Stammzellen übertragenen Immunzellen des Spenders das Gewebe des Empfängers als fremd und greifen es an (GvHD). Die Vorhersage dieser Effekte nach HLA-gematchter Stammzelltransplantationen (HSCT) stellt weiterhin eine große klinische Herausforderung dar.

Immunantworten gegen Minor-Histokompatibilitätsantigene (MHags), welche sowohl für den positiven GvL-Effekt als auch die gefährliche GvHD verantwortlich sind, stehen im Mittelpunkt aktueller Untersuchungen. MHags sind hoch immunogene Eiweißbausteine, die von Proteinen innerhalb der Zelle stammen. Sie werden auf der Zelloberfläche dem Immunsystem präsentiert und weise trotz HLA-Matching große Unterschiede zwischen Spender und Empfänger auf. Da MHags auf unterschiedlichen Gewebetypen verteilt sind, lassen sich die positiven Leukämie bekämpfenden Effekte von den negativen GvHD hervorrufenden Effekten trennen. MHags, die sich nur auf den blutbildenden Zellen (etwa HA-1 oder HA-2) befinden, können als immuntherapeutische Zielantigene dabei helfen, einen Rückfall der Leukämie (Leukämierezidiv) zu verhindern, ohne eine GvHD auszulösen. Im Gegensatz dazu lösen Immunantworten gegen MHags (wie HY und HA-8), die auf allen Zellen des Körpers vorhanden sind, auch eine schädliche Immunantwort (GvHD) aus. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass nach einer HLA-gematchten Stammzelltransplantation auch Immunantworten im Blutserum (humorale Antworten) gegen das MHag HY ausgelöst werden, die mit einer chronischen GvHD und einem verminderten Leukämie-Rezidivrisiko verbunden sind.

Neben der Bestimmung von Immunantworten gegen mHags bieten zelluläre mikro-RNAs (miRNA) neue Einblicke in die Steuerung der Immunität nach Stammzelltransplantation. Mikro-RNAs sind kleine Bausteine in Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Steuerung und Aktivität von Genen spielen. In diesem Projekt werden wir die klinische Bedeutung von humoralen, zellulären und miRNA-Biomarkern für die Effekte der Leukämiebekämpfung und der unerwünschten Immunreaktionen gegen die Zellen im Körper des Patienten nach allogener HLA-gematchter Stammzelltransplantation untersuchen. Diese Studie könnte zu neuen Erkenntnissen für die Früherkennung von Komplikationen nach Stammzelltransplantation führen und dadurch Möglichkeiten schaffen, in Zukunft früher therapeutisch eingreifen zu können.

(Projekt gefördert bis 15.02.2016)

Team

PD Dr. med. Lothar Hambach (Projektleiter)

Prof. Dr. med. univ. Eva Mischak-Weissinger (Projektleiterin)

Kriti Verma (Doktorandin)

Kim Rabe (Studentin)

Ivonne Fernandez (MTA)

Publikationen

  1. de Kreuk BJ, Schaefer A, Anthony EC, Tol S, Fernandez-Borja M, Geerts D, Pool J, Hambach L, Goulmy E, Hordijk PL. The Human Minor Histocompatibility Antigen1 Is a RhoGAP. PLoS One. 2013 Sep 23;8(9):e73962.
  2. Borchers S, Ogonek J, Varanasi PR, Tischer S, Bremm M, Eiz-Vesper B, Koehl U, Weissinger EM. Multimer monitoring of CMV-specifi c T cells in research and in clinical applications. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Mar;78(3):201-12. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.11.007. Epub 2013 Nov 15. Review.
  3. Bunse CE, Borchers S, Varanasi PR, Tischer S, Figueiredo C, Immenschuh S, Kalinke U, Kohl U, Goudeva L, Maecker-Kolhoff B, Ganser A, Blasczyk R, Weissinger EM, Eiz-Vesper B. Impaired functionality of antiviral T cells in G-CSF mobilized stem cell donors: implications for the selection of CTL donor. PLoS One. 2013 Dec 4;8(12):e77925. doi: 10.1371/journal.pone.0077925. eCollection 2013.
  4. Weissinger EM, Metzger J, Dobbelstein C, Wolff D, Schleuning M, Kuzmina Z, Greinix H, Dickinson AM, Mullen W, Kreipe H, Hamwi I, Morgan M, Krons A, Tchebotarenko I, Ihlenburg-Schwarz D, Dammann E, Collin M, Ehrlich S, Diedrich H, Stadler M, Eder M, Holler E, Mischak H, Krauter J, Ganser A. Proteomic peptide profi ling for preemptive diagnosis of acute graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia. 2014 Apr;28(4):842-52. doi: 10.1038/leu.2013.210. Epub 2013 Jul 11.
  5. Borchers S, Weissinger EM, Pabst B, Ganzenmueller T, Dammann E, Luther S, Diedrich H, Ganser A, Stadler M. Expansion of recipient-derived antiviral T cells may infl uence donor chimerism after allogeneic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. 2013 Dec;15(6):627-33. doi: 10.1111/tid.12101. Epub 2013 Jun 19.
  6. BPrinz I, Thamm K, Port M, Weissinger EM, Stadler M, Gabaev I, Jacobs R, Ganser A, Koenecke C. Donor Vδ1+ γδ T cells expand after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and show reactivity against CMV-infected cells but not against progressing B-CLL. Exp Hematol Oncol. 2013 May 11;2(1):14. doi: 10.1186/2162-3619-2-14.
  7. Weissinger EM, Mullen W, Albalat A. Urinary proteomics employing capillary electrophoresis coupled to mass spectrometry in the monitoring of patients after stem cell transplantation. Methods Mol Biol. 2014;1109:293-306. doi: 10.1007/978-1-4614-9437-9_15