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ISI_6 (Vollprojekt)

Molekulare Mikroskopie von humanen Lebertransplantaten

Wir vermuten, dass Erkrankungszustände mit unkontrollierter Immunaktivität gegen das Spenderorgan (Alloreaktivität) nach Lebertransplantation - wie beispielsweise eine akute Abstoßung, eine subklinische Abstoßung (akute Abstoßung ohne bedeutsame Erhöhung der Leberwerte) oder eine Antikörper-vermittelte Abstoßung - sich in der Genexpression im Lebertransplantat von Zuständen mit kontrollierter Alloreaktivität  - wie etwa normale Transplantatfunktion unter Immunsuppression und operationale Toleranz (das heißt normale Transplantatfunktion ohne Immunsuppression) unterscheiden und jeder Zustand durch eine entspreche Genexpressionssignatur gekennzeichnet ist („Disease classifier“). Dies konnte etwa nach Nierentransplantation und nach Lebertransplantation bei operationaler Toleranz gezeigt werden.

Es gibt aber noch viele mikroskopische Veränderungen nach Lebertransplantation, deren klinische Bedeutung (zum Beispiel der Ausdruck unkontrollierter oder kontrollierter Alloreaktivität) noch völlig unklar ist. Wir gehen davor aus, dass die Analyse der „Disease classifier“-Gene in Biopsien mit unklarer Bedeutung helfen kann, diese Veränderungen in einem ersten Schritt in Zustände mit eher unkontrollierter beziehungsweise kontrollierter Alloreaktivität einzuteilen. Die Tatsache, dass es nach Lebertransplantation, anders als bei Nieren- und Lungentransplantaten, keine Parameter gibt, die die Transplantatfunktion direkt widerspiegeln, erfordert die Assoziation der hier zu erhebenden Befunde mit dem Langzeitverlauf, wie einer erneuten Fibrosierung der Transplantatleber oder der Notwendigkeit einer erneuten Transplantation.

Wir erhoffen uns, dass auf Basis einer solchen Einteilung in Zukunft die Immunsuppression von Patienten besser gesteuert werden kann, um Über- oder Unterimmunsuppression zu verringern. Eine Überimmunsuppression geht mit unnötigen Nebenwirkungen wie Infekten, Tumoren, Nierenschädigung und der Erhöhung von kardiovaskulären Risikofaktoren einher. Eine Unterimmunsuppression geht mit einem chronischen immunologischen Schaden des Transplantates bis hin zu einer Zirrhose des Transplantates einher.

Team

Dr. med. Richard Taubert (Projektleiter), Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

PD Dr. med. Frank Lehner (Co-Projektleiter), Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

Anne Höfer (M.Sc.), Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

Beate Junk, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

Martin Jäger (M.Sc.), Institut für Biometrie

Publikationen

Hepatic infiltrates in operational tolerant patients after liver transplantation show enrichment of regulatory T cells before proinflammatory genes are down-regulated. Taubert R, Danger R, Londoño MC, Christakoudi S, Martinez M, Rimola A, Manns MP, Sánchez-Fueyo A, Jaeckel E Angenommen beim American Journal of Transplantation.

Five-year outcomes in kidney transplant patients converted from cyclosporine to everolimus: the randomized ZEUS study. Budde K, Lehner F, Sommerer C, Reinke P, Arns W, Eisenberger U, Wüthrich RP, Mühlfeld A, Heller K, Porstner M, Veit J, Paulus EM, Witzke O; ZEUS Study Investigators. American Journal of Transplantation. 2015 Jan;15(1):119-28

Enrichment of regulatory T cells in acutely rejected human liver allografts. Taubert R, Pischke S, Schlue J, Wedemeyer H, Noyan F, Heim A, Lehner F, Barg-Hock H, Klempnauer J, Olek S, Manns MP, Hardtke-Wolenski M, Jaeckel E. American Journal of Transplantation. 2012 Dec;12(12):3425-36.

Intrahepatic regulatory T cells in autoimmune hepatitis are associated with treatment response and depleted with current therapies. Taubert R, Hardtke-Wolenski M, Noyan F, Wilms A, Baumann AK, Schlue J, Olek S, Falk CS, Manns MP, Jaeckel E. Journal of Hepatology. 2014 Nov;61(5):1106-14.

Intra-graft expression of genes involved in iron homeostasis predicts the development of operational tolerance in human liver transplantation. Bohne F, Martínez-Llordella M, Lozano JJ, Miquel R, Benítez C, Londoño MC, Manzia TM, Angelico R, Swinkels DW, Tjalsma H, López M, Abraldes JG, Bonaccorsi-Riani E, Jaeckel E, Taubert R, Pirenne J, Rimola A, Tisone G, Sánchez-Fueyo A. Journal of Clinical Investigation. 2012 Jan;122(1):368-82.

HCV-induced immune responses influence the development of operational tolerance after liver transplantation in humans. Bohne F, Londoño MC, Benítez C, Miquel R, Martínez-Llordella M, Russo C, Ortiz C, Bonaccorsi-Riani E, Brander C, Bauer T, Protzer U, Jaeckel E, Taubert R, Forns X, Navasa M, Berenguer M, Rimola A, Lozano JJ, Sánchez-Fueyo A. Sc

Preferential accumulation of T helper cells but not cytotoxic T cells characterizes benign subclinical rejection of human liver allografts. Baumann AK, Schlue J, Noyan F, Hardtke-Wolenski M, Lehner F, Barg-Hock H, Klempnauer J, Manns MP, *Taubert R, *Jaeckel E. Liver Transpl. 2016 Jul;22(7):943-55. doi: 10.1002/lt.24427.