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ISI_8 (Start-up)

Immunmonitoring nach Lebertransplantation im Kindesalter – auf der Suche nach Prädiktoren für akute zelluläre Abstoßung

Zu den zentralen Herausforderungen nach Lebertransplantation zählt die Steuerung der immunsuppressiven Medikation. Eine passgenaue Immunsuppression soll das Immunsystem ausreichend unterdrücken, um Abstoßungen zu verhindern. Gleichzeitig soll eine Über-Immunsuppression, die das Auftreten von Infektionen und anderen Nebenwirkungen begünstigt, vermieden werden. Aktuell erfolgt die Steuerung der immunsuppressiven Medikation über die im Blut gemessenen Talspiegel der entsprechenden Medikamente. Es ist allerdings bekannt, dass diese Talspiegel nicht notwendigerweise das funktionelle Ausmaß an tatsächlicher Immunsuppression widerspiegeln. Vor diesem Hintergrund beschäftigen wir uns mit der Suche nach Biomarkern, die den funktionellen Zustand des Immunsystems nach Lebertransplantation im Kindesalter widerspiegeln. Übergeordnetes Ziel ist dabei die Identifizierung von Biomarkern, die eine ausreichende Immunsuppression anzeigen bzw. das Risiko für eine Abstoßung vorhersagen können und so eine individuelle, zielgerichtete Anpassung der Medikation erlauben.

In einer Pilotstudie mit 42 Patienten haben wir gesehen, dass sich der Verlauf von Immunzellzahlen (z.B. CD4+-Zellen) nach Transplantation unterschiedlichen, mathematisch distinkten Trajektorien zuordnen lässt. Diese unterschiedlichen Verläufe, sowie die hierzu assoziierten Verläufe pro- und anti-inflammatorischer Zytokine, scheinen mit dem Auftreten akuter zellulärer Abstoßungen zu korrelieren, wobei die geringe Patientenzahl in der Pilotstudie eine abschließende Bewertung hierzu nicht zulässt. Basierend auf den Daten der Pilotstudie haben wir folgende Hypothese formuliert: Induktion der T-Zell-Proliferation nach Lebertransplantation im Kindesalter und Anstieg der Th1-Zytokine und Chemokine im Plasma sind prädiktiv für das Auftreten einer akuten zellulären Abstoßung. Zur Überprüfung dieser Hypothese wollen wir auf Blutproben zurückgreifen, die im Rahmen der sogenannten ChilSFree-Studie zur Verfügung stehen.

Die ChilSFree-Studie ist ein internationales Projekt in sechs europäischen Transplantationszentren, bei dem die Sammlung von Blutproben nach Lebertransplantation im Kindesalter mit der Dokumentation relevanter klinischer Daten verknüpft wird. Dabei umfasst die ChilSFree-Studie als solche nur die Sammlung von Proben und Daten, nicht jedoch deren Analyse. Als unabhängige Substudie wollen wir nun einen Teil der innerhalb von ChilSFree gesammelten Proben nutzen, um die oben genannte Hypothese zu überprüfen. Hierzu sollen an Blutproben, die vor sowie in regelmäßigen Abständen nach Tx entnommen wurden, die Immunzellzahlen sowie die Plasmakonzentration diverser pro- und anti-inflammatorischer Zytokine überprüft werden. Die Existenz distinkter Trajektorien im Verlauf dieser Biomarker nach Tx soll dann durch Anwendung multivariabler „finite mixture“ Modell-Analysen überprüft werden.

(Projekt gefördert bis 21.11.2017)

Team

Dr. med. Imeke Goldschmidt, Projektleitung (Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen)

Prof. Dr. Christine S. Falk, Co-PI (Institut für Transplantationsimmunologie)

Prof. Dr. med. Ulrich Baumann, Co-PI (Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen)

Dr. med. Rafael Mikolajczyk (Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung)

Dr. med. André Karch (Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung)

Dr. med. Frauke Mutschler (Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen)

Dr. med. Eva Doreen Pfister (Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen)

Prof. Dr. Thomas Illig (Biobank)

Kooperationspartner

Core Facility Immunmonitoring

Liver Unit, Children’s Hospital, Birmingham, Großbritannien

Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo, Italien

Université de Genève, Geneva, Schweiz

Zentrum Zdrowia Dziecka, Warsaw, Polen

Hôpital Nêcker – Enfans maladies Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid, Spanien

Publikationen

  1. Goldschmidt I, Thum T, Baumann U: Circulating miR-21 and MiR-29a as markers of disease severity and etiology in cholestatic pediatric liver disease. J Clin Med 2016 Feb 25;5(3)
  2. Junge N, Tiedau M, Verboom M, Hallensleben M, Blasczyk R, Schlue J, Goldschmidt I, Pfister ED, Baumann U: Human leucocyte antigens and pediatric autoimmune liver disease: diagnosis and prognosis. Eur J Pediatr. 2016 Apr; 175(4):527-37
  3. Stalke A, Skawran B, Aber B, Illig T, Schlegelberger B, Junge N, Goldschmidt I, Leiskau C, von Neuhoff N, Baumann U, Pfister ED: Diagnosis of monogenic liver diseases in childhood by Next-Generation Sequencing. Clin Genet 2017 Aug 4 (Epub ahead of print)
  4. Junge N, Migal K, Goldschmidt I, Baumann U: World J Gastroenterol. 2017 Apr 7;23(13):2365-2375: Transition after pediatric liver transplantation- perception of adults, adolescents and parents